Équipe Ait-Si-Ali

Dynamique épigénétique et différenciation cellulaire

Collaborateurs de l’équipe au 1er avril 2023

Synopsis

Un des mécanismes épigénétiques centraux est la méthylation/déméthylation de lysine des histones. La méthylation d’histones sur résidus lysines influe sur la structure de la chromatine et elle est au centre des mécanismes régulant de manière stable et héritable l’expression des gènes. La méthylation des histones peut être aussi bien associée à des domaines actifs que des domaines inactifs de la chromatine, selon le résidu lysine ciblé. La méthylation de l’histone H3 sur la lysine 9 (H3K9), tout comme sur la lysine 27 (H3K27), est caractéristique d’une forme de chromatine répressive. Les enzymes régulant la méthylation des lysines au niveau des histones sont les lysines méthyltransférases (KMTs) et lysines déméthylases (KDMs), la plupart ont la capacité de modifier également des substrats non histones. Elles sont hautement spécifiques des résidus cibles au niveau des histones et du degré de méthylation des lysines, mono, di ou triméthylés. Environ 50 KMTs et 30 KDMs ont été décrites chez les mammifères. Nous nous intéressons particulièrement aux KMTs spécifiques de H3K9.

OBJECTIFS PRINCIPAUX : Contribution de la méthylation de lysines par les KMTs de H3K9 dans l’établissement et la maintenance de l’identité cellulaire

Décrypter les mécanismes moléculaires dans les cellules souches lors des modifications du lignage cellulaire, plus spécifiquement la différenciation terminale, est un des objectifs fondamentaux de la médecine moderne. La capacité de modifier un état cellulaire est une approche prometteuse pour la médecine régénérative.

Notre groupe cherche à élucider les mécanismes moléculaires gouvernant la régulation de l’expression génique normale pendant des changements de destin cellulaire. En particulier, nous nous intéressons au rôle de la méthylation des lysines et plus spécifiquement la méthylation de H3K9, tout comme la méthylation de protéines non histones par les KMTs de H3K9, dans la régulation de la pluripotence et la différenciation cellulaires normales et dans certains contextes pathologiques, tels que le cancer et certaines dystrophies.
Nous étudions les cellules souches musculaires (MuSCs), les cellules souches embryonnaires (ESCs), les cellules pluripotentes induites (iPSCs) et les cellules souches cancéreuses (CSCs) de l’adénocarcinome du poumon. Nous essayons de disséquer la composition, les mécanismes, la cinétique d’action de ces KMTs et le dialogue entre elles. Les résultats attendus vont accroitre nos connaissances sur les mécanismes gouvernant les modifications de la chromatine au cours de la reprogrammation cellulaire, et potentiellement ouvrir la voie vers de nouvelles thérapies ciblées.

Nos approches expérimentales principales : pour étudier les KMTs aussi bien au niveau moléculaire que cellulaire, nous combinons les approches gain et perte de fonction. Nous utilisons CRISPR-based genome editing, des approches épigénomiques (ChIP-seq, bulk and single-cell RNA-seq), protéomiques (TAP-tag/mass spectrometry), bioinformatiques, biophysique du noyau par Atomic Force Microscopy (AFM) et microfluidique (en collaboration), de biologie cellulaire et d’imagerie sophistiquées, wound healing automatisé et de xénogreffes.

Publications

Sélection de publications récentes

Genetic diseases of epigenetic machinery. Med Sci (Paris), 2024, Maud de Dieuleveult, Guillaume Velasco.
PMID: 39705562
Protocol for differential analysis of Trim71-associated protein complexes in mouse embryonic stem cells by mass spectrometry using Perseus. STAR Protoc, 2024, Cosson B, Rapone R, Del Maestro L, Ait-Si-Ali S.
PMID: 39116200
Setdb1 protects genome integrity in murine muscle stem cells to allow for regenerative myogenesis and inflammation. Dev Cell, 2024, Garcia P, Jarassier W, Brun C, Giordani L, Agostini F, Kung WH, Peccate C, Ravent J, Fall S, Petit V, Cheung TH, Ait-Si-Ali S, Le Grand F.
PMID: 38848717
SETDB1 modulates the TGFβ response in Duchenne muscular dystrophy myotubes. Sci Adv, 2024, Granados A, Zamperoni M, Rapone R, Moulin M, Boyarchuk E, Bouyioukos C, Del Maestro L, Joliot V, Negroni E, Mohamed M, Piquet S, Bigot A, Le Grand F, Albini S, Ait-Si-Ali S.
PMID: 38691608
The cytoplasmic fraction of the histone lysine methyltransferase Setdb1 is essential for embryonic stem cells. iScience, 2023, Rapone R, Del Maestro L, Bouyioukos C, Albini S, Cruz-Tapias P, Joliot V, Cosson B, Ait-Si-Ali S.
PMID: 37559904
SETDB1 Fuels the Lung Cancer Phenotype by Modulating Epigenome, 3D Genome Organization and Chromatin Mechanical Properties. Nucleic Acids Research, 2022. Zakharova VV, Magnitov MD, Del Maestro L, Ulianov SV, Glentis A, Ulyanik B, Williart A, Karpukhina A, Demidov O, Joliot V, Vassetzky YS, Mège RM, Piel M, Razin SV & Ait-Si-Ali S.
PMID: 35474385
Glucose controls co-translation of structurally related mRNAs via the mTOR and eIF2 pathways in human pancreatic beta cells. Front Endocrinol. 2022. Bulfoni M, Bouyioukos C, Zakaria A, Nigon F, Rapone R, Del Maestro L, Ait-Si-Ali S, Scharfmann R, Cosson B.
PMID : 35992129
Paramecium Polycomb repressive complex 2 physically interacts with the small RNA-binding PIWI protein to repress transposable elements. Dev Cell. 2022. Miró-Pina C, Charmant O, Kawaguchi T, Holoch D, Michaud A, Cohen I, Humbert A, Jaszczyszyn Y, Chevreux G, Del Maestro L, Ait-Si-Ali S, Arnaiz O, Margueron R, Duharcourt S.
PMID : 35429435
Acute conversion of patient-derived Duchenne muscular dystrophy iPSC into myotubes reveals constitutive and inducible over-activation of TGFβ-dependent pro-fibrotic signaling. Skelet. Muscle 2020. Caputo L, Granados A, Lenzi J, Rosa A, Ait-Si-Ali S, Puri PL, Albini S.
PMID: 32359374
The H3K9 Methylation Writer SETDB1 and Its Reader MPP8 Cooperate to Silence Satellite DNA Repeats in Mouse Embryonic Stem Cells. Genes, 2019. Cruz-Tapias P, Robin P, Pontis J, Del Maestro L, Ait-Si-Ali S.
PMID: 31557926
Expression of the Major and Pro-Oncogenic H3K9 Lysine Methyltransferase SETDB1 in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers, 2019. Cruz-Tapias P, Zakharova V, Perez-Fernandez OM, Mantilla W, Ramírez-Clavijo S, Ait-Si-Ali S.
PMID: 31398867
Canonical Wnt signalling regulates nuclear export of Setdb1 during skeletal muscle terminal differentiation. Cell Discovery, 2016. S Beyer, J Pontis, E Schirwis, V Battisti, A Rudolf, F Le Grand, S Ait-Si-Ali.
PMID: 27867535
Unexpected antagonistic roles of the related histone H3 lysine 9 methyltarsferase G9a and G9a-Like Protein in proliferating but not in differentiating myoblasts. J Mol Biol, 2016. V Battisti, J Pontis, Boyarchuk E, Fritsch L, P Robin, S Ait-Si-Ali and V Joliot.
PMID: 27056598
Sound of Silence: the properties and functions of repressive lysine methyltransferases. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2015. Mozzetta C, Boyarchuk E, Pontis J and Ait-Si-Ali S.
PMID: 26204160

Contact

Slimane AIT-SI-ALI, PhD, HDR, DR2 – CNRS
CNRS – Epigenetics and Cell Fate – UMR7216
Université Paris Cité
Bâ Lamarck, 4ème étage. Case courrier 7042
35, rue Hélène BRION
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