Équipe Francastel

Méthylation de l’ADN et ARNs non-codants en physiopathologie

Zoom de groupe

Les 4 membres actuels de l’équipe Francastel: Claire Francastel, DR2 INSERM; Florent Hubé, CRCN CNRS; Guillaume Velasco, MCU Université Paris Cité; Katia Boyarchuk, Ingénieur CNRS.

© EDC

L’intérêt général des travaux de notre équipe concerne la multiplicité et la complexité des réseaux de régulation qui contrôlent l’expression et le maintien des génomes de mammifères, depuis le contrôle transcriptionnel ou épigénétique au niveau local jusqu’à l’organisation génomique globale dans le volume nucléaire. Les génomes des eucaryotes complexes étant transcrits de manière relativement généralisée, alors qu’ils sont constitués principalement de séquences qui ne contiennent pas d’information codante pour des protéines, une tâche importante de la biologie moderne consiste à documenter cette énorme production transcriptionnelle non codante et à comprendre sa pertinence fonctionnelle dans les réseaux de régulation qui contrôlent le destin cellulaire normal. Nos travaux visent particulièrement à déterminer si les perturbations de cette production non codante représentent une force motrice dans l’émergence de maladies et à identifier les mécanismes et facteurs responsables de son maintien dans les cellules normales. Au cours des dernières années, nous nous sommes concentrés sur des régions génomiques intrinsèquement non codantes qui représentent une large fraction des génomes de mammifères, c’est-à-dire les séquences répétées et les introns, comme paradigmes pour apporter des réponses à ces questions et comme cibles non conventionnelles des perturbations post-transcriptionnelles et épigénétiques caractéristiques de nombreuses maladies humaines.

Nos stratégies de recherche sont à la fois fondamentales et axées sur le patient, basées sur (i) le développement de modèles murins, (ii) l’établissement de cohortes de patients en collaboration avec des médecins, (iii) une combinaison d’expertises complémentaires dans l’étude de l’expression des gènes, de la méthylation de l’ADN, des ARN non codants et de leurs complexes associés, de l’épissage et de la maturation des ARN, et de l’architecture nucléaire, et (iv) ils capitalisent sur des modèles cellulaires uniques que nous avons développés, comme les modèles murins, des cellules ES et des cellules des patients ainsi que la génération de données à haut débit. Les approches techniques que nous utilisons incluent la biologie moléculaire classique, les techniques à haut débit pour des analyses épigénomiques et transcriptomiques, l’imagerie cellulaire et des analyses in situ chez la souris.
 
Nos principaux objectifs sont les suivant:
– documenter la production transcriptionnelle non codante des régions mentionnées dans des situations normales et physiopathologiques
– caractériser la biogenèse des transcrits produits, leur maturation, leur régulation épigénétique, leur localisation sub-cellulaire et leurs complexes associés
– comprendre si et comment leur dérégulation représente une force motrice dans la maladie
– fournir une vue intégrée pan-génomique des défauts épigénétiques, transcriptionnels et d’épissage dans le contexte de défauts pathologiques de la machinerie de méthylation de l’ADN
 
 

Épissage alternatif des introns et diversification de la production transcriptionnelle

Un paradigme pour tester la fonctionnalité des régions génomiques non codantes pour des protéines

Transcription des séquences répétées centromériques

Un paradigme pour lier la transcription des séquences répétées de l’ADN à des effets moléculaires et cellulaires globaux

Méthylation de l’ADN et maintien de l’intégrité des génomes eucaryotes

Lorsque l’étude d’une maladie rare apporte un nouvel éclairage sur le domaine de la méthylation de l’ADN

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