Aurélie De Thonel et l’équipe de V Mezger ont publié un article dans Nature Communications qui élucide la relation entre CBP et HSF2 dans un trouble neurodéveloppemental, CBP-HSF2 structural and functional interplay in Rubinstein-Taybi neurodevelopmental disorder.

A gauche, modèle in silico de l’interaction CBP-HSF2. A droite, altérations du positionnement de la mitose dans les organoïdes cérébraux dérivés de patients RSTS.

© Equipe Mezger

Dans le syndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS), les patients sont porteurs de mutations dominantes dans les histone/lysine acétyltransférases CBP ou EP300 et souffrent de troubles du neurodéveloppement. Les dysfonctionnements cellulaires précis à l’origine de ce trouble nous échappent encore car cette enzyme a de nombreuses cibles autres que les histones. Dans cette étude, nous montrons la contribution d’une voie sensible au stress dans le maintien de l’intégrité des cellules neurales comme une étape précoce vers le symptôme neuronal de la maladie. Le facteur de choc thermique 2 (HSF2) est un fin régulateur du développement cortical du cerveau et un acteur majeur des réponses au stress prénatal dans le néocortex. Cette étude montre que CBP/EP300 acétyle HSF2, ce qui conduit à la stabilisation de la protéine HSF2. Par conséquent, les cellules de patients atteints de RSTS ont montré des niveaux réduits de HSF2 et leur réponse au stress a été largement atténuée. De plus, en utilisant des modèles organoïdes 2D et 3D du développement cérébral, les mêmes interactions CBP/EP300-HSF2 ont été trouvées ainsi que des altérations similaires de la réponse au stress. Associée à cette perturbation de la réponse au stress, une diminution de la N-cadhérine, une protéine cruciale pour l’adhésion des cellules neurales, a été observée et a pu être corrigée en stabilisant HSF2. Dans l’ensemble, l’étude met en évidence le rôle crucial de la voie HSF dans le maintien de l’intégrité des cellules neurales, une voie particulièrement sensible au stress et aux altérations épigénétiques, deux facteurs confondants des troubles du neurodéveloppement.

 

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