Equipe Cossec

Un régulateur clé de l’homéostasie cellulaire est la SUMOylation, une modification post-traductionnelle réversible au cours de laquelle des protéines SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier) sont conjuguées de manière covalente à des protéines cibles, dont beaucoup sont associées à la chromatine. Contrairement à l’ubiquitination conduisant à la dégradation des protéines, la SUMOylation agit comme un interrupteur régulateur dynamique qui module les interactions protéine–protéine, l’organisation de la chromatine, l’activité transcriptionnelle, la localisation subcellulaire et les réponses au stress. Grâce à ces fonctions, la SUMOylation joue un rôle central dans le maintien de l’intégrité du génome et de l’identité cellulaire.

Nos travaux s’articulent autour de trois axes complémentaires.

Premièrement, nous étudions la SUMOylation en tant que régulateur universel de l’identité cellulaire et des transitions de destinée cellulaire. Nous avons montré qu’une diminution globale des niveaux de SUMOylation facilite les transitions entre différents états cellulaires, ce qui suggère que SUMO agit comme un « gardien » de l’identité cellulaire associé à la chromatine. Dans les cellules souches embryonnaires de souris, l’induction de vagues d’hypo-SUMOylation génère une plus grande diversité cellulaire et favorise l’auto-organisation, permettant ainsi la formation in vitro de structures ressemblant à des embryons. Ces résultats positionnent la SUMOylation comme un régulateur fondamental de la stabilité de l’identité cellulaire. Notre objectif actuel est de décrypter la dynamique de la SUMOylation au cours du développement murin ainsi que dans les maladies associées à des changements de destinée cellulaire, telles que le cancer.

Deuxièmement, nous explorons le rôle de la SUMOylation dans la régulation des gènes impliqués dans l’inflammation, en nous concentrant particulièrement sur les voies de signalisation de l’immunité innée et sur l’expression de l’IFN-β (IFNB1). Nous avons montré qu’une diminution de la SUMOylation entraîne une augmentation spectaculaire des niveaux d’IFNB1, sous l’effet de l’activation d’un enhancer régulateur distal situé à environ 100 kb en aval du gène. Cette découverte met en évidence la SUMOylation comme un mécanisme répressif essentiel contrôlant l’activité des enhancers et les programmes d’expression des gènes inflammatoires, contribuant ainsi à l’ajustement fin des réponses immunitaires innées. Notre objectif actuel est d’étudier l’architecture de la chromatine régulée par la SUMOylation dans le contrôle de l’expression d’IFNB1, ainsi que les altérations pathologiques de ce mécanisme dans les voies de signalisation de l’interféron, notamment dans les maladies auto-immunes humaines.

Troisièmement, nous étudions la manière dont la SUMOylation régule les transitions entre totipotence et pluripotence au cours du développement embryonnaire précoce, en utilisant des cellules souches embryonnaires et des modèles de cellules de type 2 cellules (2CLC). Nous observons qu’une réduction de la SUMOylation facilite la conversion vers des états de type 2CLC et s’accompagne de modifications majeures de l’architecture nucléaire. Dans ce contexte, nous avons identifié une caractéristique d’organisation nucléaire répressive appelée le compartiment Z, qui apparaît spécifiquement dans les cellules spontanément totipotentes. Ce compartiment est distinct de la compartimentation nucléaire classique en compartiments A/B et constitue un niveau supplémentaire d’organisation du génome associé à cet état cellulaire. Le compartiment Z est caractérisé par une diminution  de l’expression de certains gènes du développement. De manière importante, nous avons montré que ZSCAN4 est essentiel à l’établissement et au maintien de ce compartiment répressif, soulignant son rôle dans la structuration de l’architecture génomique des cellules de type totipotent. Notre objectif actuel est de décrypter les mécanismes impliqués dans la formation de ce nouveau compartiment Z et de déterminer s’il peut être identifié in vivo.

Ensemble, ces trois axes convergent vers un cadre unifié dans lequel la SUMOylation agit comme un régulateur épigénétique central de l’identité cellulaire, de l’inflammation et de la plasticité développementale, coordonnant l’organisation du génome et les programmes transcriptionnels dans des contextes physiologiques et pathologiques.

Nos approches expérimentales incluent des stratégies multi-omiques (telles que scRNA-seq, ATAC-seq, ChIP-seq et Hi-C), l’utilisation de gastruloïdes et de structures de type embryonnaire, des techniques d’imagerie avancées (notamment l’immunofluorescence et la FISH sur ADN), ainsi que des approches de criblage fonctionnel telles que des écrans de perturbation.