Équipe Djeghloul

Mémoire Mitotique et Identité Cellulaire

Notre équipe étudie comment l’identité cellulaire et la mémoire épigénétique sont maintenues ou altérées au cours de la division cellulaire, en particulier lors de la mitose, dans un contexte de pluri/multipotence et de la lignée lymphoïde B humaine. Cette question fondamentale représente un défi majeur en biologie cellulaire, avec des implications clé pour la santé humaine et les maladies.

Les lymphocytes B sont générés à partir de cellules souches hématopoïétiques (CSHs) multipotentes grâce à une succession de programmes de restriction, de détermination cellulaire et de spécialisation, qui se déroulent sur plusieurs cycles de division cellulaires au cours de leur maturation. Le maintien stable de l’identité lymphoïde B au cours de la différenciation des CSHs est essentiel pour assurer une production continue et une fonction adéquate des lymphocytes B, garantissant l’intégrité du système immunitaire tout au long de la vie. Toute perturbation de ce processus peut conduire à des désordres immunologiques et à des hémopathies malignes.

Lors de la division cellulaire, les informations génétiques et épigénétiques doivent être copiées et fidèlement transmises aux cellules filles nouvellement formées. Pendant la mitose, la chromatine subit des modifications drastiques : les chromosomes se condensent fortement, la transcription est largement réduite, et de nombreux facteurs se liant à l’ADN sont exclus des chromosomes mitotiques condensés. La mitose constitue ainsi un environnement chromatinien particulièrement contraignant pour le maintien de l’identité cellulaire. Bien que de nombreux facteurs associés à l’ADN perdent leur capacité de liaison génomique pendant la mitose, certains parviennent à rester accroché et à occuper ‘du moins’ une partie des sites génomiques liés en interphase : un phénomène appelé « mitotic bookmarking ». Ces facteurs contribuent à rétablir les programmes transcriptionnels dans les cellules filles, assurant ainsi la transmission fidèle de l’identité cellulaire. Ce concept a été principalement exploré dans les cellules souches embryonnaires, qui nécessitent un équilibre constant entre maintien de l’identité et plasticité. Les besoins en termes de mémoire cellulaire peuvent donc différer dans des cellules plus différenciées (spécialisées), qui requièrent un maintien stable de leur identité tout au long de la vie afin de garantir la stabilité de lignage et la spécificité fonctionnelle. A côté de ces des facteurs ‘activateur’ avec une capacité de liaison directe à l’ADN, il devient également évident que l’état chromatinien sous-jacent – incluant les composantes répressives de l’hétérochromatine – constitue un paramètre clé pour maintien de la mémoire cellulaire.

Pour élucider de manière systématique et non biaisée les bases moléculaires de la mémoire cellulaire, le laboratoire met en œuvre des approches innovantes combinant tri de chromosomes mitotiques et analyses de protéomique et multi-omiques à haut débit. Cela permet une évaluation quantitative des protéines liées à l’ADN, mais aussi des modifications épigénétiques et des ARN associés à la chromatine mitotique native, ainsi que l’étude fonctionnelle de leur rôle dans la mémoire transcriptionnelle et épigénétique. Notre objectif est de décrypter les mécanismes moléculaires qui assurent le maintien stable de l’identité du lignage lymphoïde B au cours de la division cellulaire et de comprendre leur impact sur la régulation des gènes immunitaires et la fonction des cellules B.

Nos projets de recherche :

Identifier les facteurs du maintien de l’identité lymphoïde B au cours de la mitose

Description

La différenciation lymphoïde B comme modèle pour étudier la mémoire mitotique dans le contexte de l’engagement de l’identité cellulaire et de la différenciation.

Interdépendance entre l’état de la chromatine et la mémoire cellulaire

Description

Rôle de H3K9me3 dans la transmission de l’identité du lignage lymphoïde B
Impact des modifications de l’hétérochromatine liées à l’âge sur l’identité cellulaire et la fidélité génomique au cours de la lymphopoïèse B normale et pathologique

Étude de la mémoire épigénétique du chromosome X dans les lymphocytes B

Description

Le chromosome X contient un grand nombre de gènes impliqués dans l’inflammation et l’immunité, et il est de plus en plus démontré que le maintien de l’inactivation du chromosome X (ICX) est essentiel au bon fonctionnement des voies immunitaires et au développement des lymphocytes B. L’ICX constitue un paradigme de l’héritage épigénétique et offre une opportunité unique pour étudier comment les signatures épigénétiques sont propagées de façon clonale à travers la division cellulaire et restaurées dans les cellules filles.
Au laboratoire, nous utilisons le tri de chromosomes pour isoler les chromosomes X actif et inactif humains à partir de lymphocytes B, identifier leurs facteurs liés à la chromatine, et analyser leur rôle dans le dosage des gènes immunitaires liés à l’X et la réponse immunitaire sexuellement biaisée.

Publications

PUBLICATIONS:

DJEGHLOUL D*, Cheriyamkunnel S, Patel B, Kramer H, Montoya A, Brown KE, Whilding C, Nesterova T, Wei G, Brockdorff N, Grządzielewska I, Karayol R, Akhtar A, Merkenschlager M and Fisher AG*. Hbo1 and Msl complexes preserve differential compaction and H3K27me3 marking of active and inactive X chromosomes during mitosis. Nat Cell Biol. 2025. Sep;27(9):1482-1495. doi: 10.1038/s41556-025-01748-0. PMID: 40921734

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DJEGHLOUL D*, Dimond A, Cheriyamkunnel S, Kramer H, Patel B, Brown K, Montoya A, Whilding C, Wang YF, Futschik ME, Veland N, Montavon T, Jenuwein T, Merkenschlager M, Fisher AG*. Loss of H3K9 tri-methylation impacts mitotic chromosome compaction and transcription factor retention. Nat Struct Mol. 2023. Apr;30(4):489-501. doi: 10.1038/s41594-023-00943-7. PMID: 36941433.

DJEGHLOUL D, Patel B, Kramer H, Dimond A, Whilding C, Brown K, Kohler AC, Feytout A, Veland N, Elliott J, Bharat TAM, Tarafder AK, Löwe J, Ng BL, Guo Y, Guy J, Huseyin MK, Klose RJ, Merkenschlager M, Fisher AG*. Identifying proteins bound to native mitotic ESC chromosomes reveals chromatin repressors are important for compaction. Nat Commun. 2020. Aug 17;11(1):4118. doi: 10.1038/s41467-020-17823-z. PMID: 32807789.

Cuartero S, Weiss FD, Dharmalingam G, Guo Y, Ing-Simmons E, Masella S, Robles-Rebollo I, Xiao X, Wang YF, Barozzi I, DJEGHLOUL D, Amano MT, Niskanen H, Petretto E, Dowell RD, Tachibana K, Kaikkonen MU, Nasmyth KA, Lenhard B, Natoli G, Fisher AG, Merkenschlager M*. Control of inducible gene expression links cohesin to hematopoietic progenitor self-renewal and differentiation. Nat Immunol. 2018. Sep;19(9):932-941. doi: 10.1038/s41590-018-0184-1. PMID: 30127433.

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BOOK CHAPTERS:

Garrick D, David A, Freitas C, DJEGHLOUL D, Goodhardt M. Noncoding RNA and Epigenetic Change in Hematopoietic Stem Cell Aging. Springer International Publishing, Handbook of Immunosenescence, 2019, p. 1011-1038, doi: 10.1007/978-3-319-99375-1_99.

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